Will Truman : Will Truman est un avocat homosexuel aux portes de la quarantaine à la recherche de l'amour. Il partage son appartement avec Grace Adler, sa meilleure amie. C'est un de ses amis, Jack, qui l'a aidé à accepter son homosexualité et qui continue, pour que son ami trouve le courage de quitter le nid douillet qu'il s'est bâti, et qu'enfin il rencontre l'homme de sa vie.
Grace Adler : Grace Adler est une décoratrice d'intérieur juive. Elle sortait avec Will avant de découvrir qu'il était gay. Ils sont alors devenus, comme l'on pourrait dire, plus que des amis, mais moins que des amants. Ainsi au cours de la série, elle navigue d'histoires bancales en relations condamnées.
Jack McFarland : Jack, homosexuel trépidant est un pique-assiette de première, vivant aux crochets de Will et Grace. Il a néanmoins un fils âgé d'une douzaine d'années, ce qui devrait normalement l'obliger à inverser les rôles. Grand fan de divas telles que Cher et Madonna tant que de comédies musicales, Jack est un chanteur, danseur et acteur qui croque la vie et les garçons à pleines dents! Mais, le Show-business est un monde cruel.
Karen Walker : Karen est une milliardaire bourgeoise, alcoolique, nymphomane, égocentrique, xénophobe, sans-gène, manipulatrice et bisexuelle (entre autres) qui "travaille" comme assistante pour Grace. Elle est mariée à Stan, un puissant homme d'affaire peu attirant, après de nombreux divorces très lucratifs. Elle a également une bonne: Rosario, qui était mariée avec Jack pour pouvoir résider aux États-Unis.
